去势防御性靠前腺癌（CRPC）是靠前腺癌重大新进展的终末周期，其包括带动原因为雄荷尔蒙肾上腺素受体（AR）预警径路再提高。AR预警减缓剂（如恩杂鲁胺）虽能已经减缓CRPC重大新进展，但抗药率高，早已成为为临床医学治愈的层面数学难题。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑高中/山大齐鲁/在中国高中合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

钻研结杲

01.两组学概述固定ZDHHC2为关键性系数

淀粉酶组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2助于CRPC神经元在恩杂鲁胺手术治疗后的活下来

02.ZDHHC2的转录调整

按照ChIP-Atlas发展FOXA1、AR等也许 控制ZDHHC2，ChIP-seq表明FOXA1在ZDHHC2开始子的掌控率特殊偏高，而AR无异同（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均特殊调低ZDHHC2的mRNA及蛋白酶情况（图2E-H），过理解FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需联系TET2方可控制ZDHHC2，且TET2效果不依赖性其酶活（图2K-L）；且发展FOXA1/CXXC5/TET2组合物按照增加ZDHHC2开始子区H3K27ac情况，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC细胞膜中，ZDHHC2基因遗传的转录平均水平上涨

03.ZDHHC2在克制铁牺牲增进耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2体細胞球蛋白组显现，铁身亡重要性驱使指数ACSL4为显著性调涨（图3C），脂质组显现脂质細胞代谢混乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治理 （ZDHHC2缓和作用剂）可为显著性增添CRPC体細胞的脂质过氧化的平均水平、MDA的含量、脂质ROS，减小体細胞存留（图3H-J）；ZDHHC2过表达出可变低以上铁身亡目标，保护线粒身型态（图3K-L）；铁身亡缓和作用剂（Lip-1）可暗改恩杂鲁胺对灵敏CDX3d模型的抑瘤结果，表明铁身亡是恩杂鲁胺的疗效的重要性介导重要因素。

图3 ZDHHC2确认压制脂质过氧化的物制成和铁伤亡，增强恩杂鲁胺抗药理作用性

04.ZDHHC2采用USP19促进会ACSL4泛素-蛋白酶酶体光降解

ZDHHC2仅应响ACSL4血清酶技术情况（不应响mRNA），泛素-血清酶酶体调节剂（MG132）可逆反应转ACSL4化学分解，而自噬调节剂（Baf-A1）无效的，证明书其调节管控依赖感泛素化化学分解（图4A-C）；棕榈酰化血清酶组挑选到4个泛素相应血清酶，仅敲低USP19可拉低ACSL4血清酶技术情况（不应响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4之间间接使用（GSTpull-down/PLA验正），在调节ACSL4的K48位泛素化变长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；四个坚持腺癌组织结构基带芯片界面显示ACSL4与USP19血清酶技术情况正相应，与ZDHHC2负相应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2根据USP19驱动ACSL4的泛素-蛋白质酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会联系，联系区为ZDHHC2的东东助手（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT工作性表明USP19有着内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分展示，仅ZDHHC2敲除可正相关有效大幅度降低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过抒发可减弱其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化球蛋白组及转变工作性表明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S转变体棕榈酰化横向正相关有效大幅度降低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改动其与ACSL4的通过

ZDHHC2过表述可减小USP19与ACSL4的双方用途，TTZ1正确处理或ZDHHC2敲除则提高该用途（图6A-C）；USP19C152S变动体与ACSL4联系更强，可偏态提高铁消亡、改善恩杂鲁胺刺激性性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁消亡重置，证明怎么写ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗削其与ACSL4的上下级角色，于是可以通过调节铁阵亡来有利于促进抗药效

07.ZDHHC2促使剂TTZ1的明确疗效与安全可靠性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不想决定ACSL4技术技术水平、铁意外去世因素及恩杂鲁胺比较敏理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1比较特别敏感/抗药性癌细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX建模方法中，TTZ1可正相关恢复工作ACSL4技术技术水平、提高铁意外去世、对抗抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺携手使用的不决定小鼠休重、肾脏工作工作（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺补救后推动CRPC血细胞的活下来

好文章工作小结

本钻研对於去势抗击性前茅腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性间题，依据几组学浅析会发现棕榈酰移动酶ZDHHC2是关键的驱动下载指数，促使恩杂鲁胺抗药性；钻研项目团队规划设计的ZDHHC2非特异聊天抑止剂TTZ1可在CRPC组织细胞系和朋友源于异种移植后（PDX）实体模型中逆袭恩杂鲁胺抗药性，证明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服自己CRPC抗药性的能用的 药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中不正确过抒发，并能够抑制铁死共识机制图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物可展示车辆热门面、技術网络体系最成熟稳重的半胱氨酸遮盖系例车辆，具有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、阳极氧化抹除、游走巯基，积累作文了充实的顶目丰富经验，推助一系例散文刊发。看作脂质分解监测各个领域的深耕细作者，拜谱怪物搭建了全面的脂质分解避免方案范文主要包括:MLT4500药学高通芯片骁龙量靶点药物脂质组、PLT5500绿植的高通芯片骁龙量靶点药物脂质组、靶点药物脂质组（2500+）、短链脂质酸、游走脂质酸靶点药物分解组同时非靶点药物脂质组、诚邀资讯，进行合作共研!

分类文献资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（基准文献资料有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）