心肌棉仟维化是众所肾脏肠道疾病异常生存率的要素的因素，近些年缺少简单真对成棉仟维细胞系的特效软件诊疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不止具体分析了心肌化学纤维化的新型病发机能，还察觉打了个款已获准药物治疗的新妙用，为这些困局面临了突破自我性消除方式。

科研没想到

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌弹性纤维化中特情人增大

研究通过S-亚硝基化装饰核氨基酸组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高理解于CFs、心肌血细胞中未判断到，成主导研发人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是呈现源头。一种发现了首个准确SNO-PKM2是心肌钎维化的炎症因子朋友呈现蛋白质，为制度化研究方案设定关键靶点。

图1 SNO-PKM2在二尖瓣氯纶化具体步骤中增大

02、突显位点

Cys49和Cys326是重点模块位点

能够高效液相色谱-并接质谱解析，精准性的技术鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰重中之重位点。实用功能确认表明，潜移默化内源性PKM2后，能够展示Cys49/326S双突变的体（MUT）可完完全全传导AngII诱发的SNO-PKM2上升，并治理和改善CFs修改密码标志的意思物α-SMA展示，且不会影响基线的情形下PKM2的四聚化和酶活力。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03能力滞后效应

SNO-PKM2压制PKM2亲水性驱动器CFs解锁

组成分析一下彰显Cys49和Cys326座落在PKM2离子液体组成域，淡化后直观下降PKM2酶化学活化，损害其高化学活化四聚体组成（双变化体可康复）。功效上，SNO-PKM2用治理和改善PKM2，引致糖酵解受限、磷酸戊糖方式激活开通的血细胞代谢重程序编程，互相造成的线粒体耗氧率下降、ROS变高、膜电极电位流失，终究驱动CFs分裂繁殖及向肌成食物纤维血细胞多样性。心衰自身心肌安排中PK酶化学活化重要小于供体，查验了某些功效改善。

图3 SNO-PKM2力促肾脏成玻璃植物纤维细胞核膜向肌成玻璃植物纤维细胞核膜分解

04、团伙管理机制

GSN依赖感途经控制线粒体神经太过紧绷分裂主义

凭借免疫抗体共析出融入质谱研究分析，挑选出与PKM2互为的功效的凝溶胶蛋白质酶（GSN）为内在上游原子。检测核实，AngII敏感后，PKM2与GSN融入衰弱，GSN与的动力相关联蛋白质酶1（DRP1）融入强化。体制上，SNO-PKM2凭借降底PKM2四聚化，解放GSN，使得DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体装运，产生线粒体无限裂开，终于修改密码CFs。敲低GSN或缓和CaMKII可阻隔该操作过程，对抗玻璃纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依耐性的方法介导DRP1的线粒体转位

5、胃中查验

PKM2敲除变轻纤维板化，基因变异体可搭救

搭建CFs特喜欢的人PKM2状态性敲除（cKO）小鼠，TAC内窥镜手后找到：cKO小鼠大脑膨胀/舒张功能性严重破坏（EF、FS拉低，E/E’增大），心肌肥大、胶原的堆积可观加剧，得知CFs中PKM2损坏减弱玻纤化。向cKO小鼠转染SNO减少型PKM2双转变体后，综上所述病理报告表型均可观倒转，而转染也是型PKM2暂无视觉效果，而且心肌聚集中SNO-PKM2情况、线粒体分列方面回复合适。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠發生小心肝肥大和小心肝棉纤维化

06、调理空间

mitapivat分子量副作用性解决化学纤维化

离体进行调查信息显示，mitapivat药量依懒性性身高PKM2几丁质酶，降玻璃植物纤维化标志logo物表达出；身体内部进行调查中，TAC小鼠带给mitapivat（10/50mg/kg，每天四次）后，心脏病功效、心肌肥大及玻璃植物纤维化均为显著减少（P<0.0001），高药量能致EF、FS近乎平常的水平。与此同时，mitapivat具有特征防（TAC后请马上给药）和治療（TAC后2周给药）帮助，且无清晰肝肺肾副帮助。

图6 mitapivat预除理解决了TAC引导的心肌弹性纤维化和脑力衰退

好的文章总结ppt

本钻研时需呈现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌玻璃纤维素棉化”的齐全制度化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化体现，凭借抑止其活力与四聚化、打扰GSN主动意义，带动DRP1介导的线粒体过度紧张分列，终极系统系统激活CFs。PKM2系统系统激活剂（针对是mitapivat）可传导此病理径路，能够可以缓解玻璃纤维素棉化。mitapivat已广泛应用医学广泛应用，安全保障性准确，可能更快的持续推进至心肌玻璃纤维素棉化医学钻研，为某一缺失靶点方法的症状供给新策略性。

拜谱工作小结

该深入分析第二次阐释SNO-PKM2（Cys49/326位点）进行GSN-DRP1信号信号通路动力线粒体过快裂变，终极刺激启动心肌成化学化学纤维板生殖细胞出现心肌化学化学纤维板化；FDA新批用量mitapivat可进行刺激启动PKM2中医该信号信号通路，为心肌化学化学纤维板化供给新中药治疗攻略。

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参考资料论文资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.